novocib：肌苷 5'-單磷酸脫氫酶，2 型（Human IMPDH, Type 2）

同義詞： 肌苷 5'-單磷酸脫氫酶，2 型，IMP 脫氫酶，II 型，IMPDH2

肌苷 5'-單磷酸脫氫酶 2 型（IMPDH 2，EC1.1.1.205）是 IMPDH 的主要亞型，也是治療多種癌癥和傳染病以及防止淋巴細(xì)胞增殖的有效靶標(biāo)。

NOVOCIB的 IMPDH 2 已通過 RT-PCR 擴(kuò)增從人肝癌細(xì)胞中提取的 mRNA（NP_000875.2，100% 同一性）進(jìn)行克隆，并在大腸桿菌中表達(dá)。

NOVOCIB的純化 IMPDH 2 是一種活性酶，其特征在于其對(duì)肌苷 5'-單磷酸和 NAD 底物的親和力，以及對(duì)酶抑制劑（如霉酚酸和利巴韋林單磷酸）的敏感性。

單位定義： 1 單位 IMPDH II 型在 pH 8.8、37℃、每分鐘催化 1 摩爾 IMP 氧化成 XMP

比活性： ≥ 0.050 單位/毫克蛋白質(zhì)

以穩(wěn)定的凍干形式提供，運(yùn)輸時(shí)不帶干冰

測(cè)定條件： KH ₂ PO ₄ 0.1M，pH8.8，NAD 250μM，DTT 2.5mM，2.5mU/ml 人重組IMPDH II，37℃孵育。通過添加終濃度為 250μM 的 IMP 開始反應(yīng)。在 iEMS Reader MF (Labsystems) 讀板器中在 340 nm 處跟蹤 NADH 形成。

IMPDH - 主要治療應(yīng)用的選擇靶點(diǎn)

催化活性肌苷單磷酸脫氫酶 (IMPDH) 使用 NAD ⁺作為輔因子，
將肌苷 5 至單磷酸 (IMP) 轉(zhuǎn)化為黃苷 5 至單磷酸 (XMP) 。

IMP 氧化為 XMP 被認(rèn)為是鳥嘌呤核苷酸生物合成的關(guān)鍵步驟，鳥嘌呤核苷酸池控制細(xì)胞增殖和許多其他主要細(xì)胞過程⁽¹⁾。 IMPDH 抑制導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸減少，從而中斷增殖細(xì)胞中的核酸合成。 IMPDH 參與從頭鳥嘌呤核苷酸生物合成，使得 IMPDH 成為細(xì)胞增殖和分化中的關(guān)鍵酶⁽²⁾。 IMPDH 被認(rèn)為是幾個(gè)主要治療領(lǐng)域的有效靶點(diǎn)。 IMPDH 抑制劑可用作抗病毒的藥（例如利巴韋林）、抗寄生蟲藥、抗菌藥、抗白血病藥和免疫抑制劑⁽²⁾。 IMPDH II 型是該酶的主要亞型，選擇性地在增殖細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞）中表達(dá)⁽²⁾。

免疫學(xué)中的 IMPDH
IMPDH 在淋巴細(xì)胞中高度活躍。它是治療免疫疾病和誘導(dǎo)免疫抑制的經(jīng)過驗(yàn)證的靶點(diǎn)（CellCept ^®，一種霉酚酸 (MPA) 前藥 - 羅氏公司 2006 年作為免疫抑制劑獲得 1.85 億瑞士法郎，2006 年被認(rèn)為是治療重癥肌無力的孤兒藥；CellCept ^®在狼瘡性腎炎的 III 期試驗(yàn)中取得了積極的結(jié)果。 IMPDH 也被認(rèn)為是治療牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA) 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的佳的靶點(diǎn)⁽³⁾。

腫瘤學(xué)中的 IMPDH
IMPDH，特別是在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的 II 型，被認(rèn)為是癌癥化療的高效靶標(biāo)^(1,2,4,5)。幾種 IMPDH 抑制劑正在開發(fā)中，用于治療急性和慢性粒細(xì)胞白血病 (AML、CML) ⁽⁶⁾和其他癌癥（胰腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌）。此外，研究表明，使用 IMPDH 抑制劑可以抵消某些腫瘤中可能出現(xiàn)的耐藥性⁽⁷⁾ 。例如，甲氨蝶呤耐藥性與 IMPDH 的過度表達(dá)直接相關(guān)，抑制 IMPDH 可以恢復(fù)藥物療效⁽⁸⁾。與其他抗癌藥物的組合擴(kuò)展了IMPDH抑制劑的潛在應(yīng)用。

目前開發(fā)的IMPDH抑制劑
CellCept ^®、利巴韋林、咪唑立賓和噻唑呋林是當(dāng)前使用的針對(duì)IMPDH的藥物的例子。苯甲酰胺核苷、tiazofurine 和 MPA 正在針對(duì)白血病進(jìn)行 II/III 期開發(fā)：結(jié)果被認(rèn)為非常令人鼓舞⁽⁸⁾。
IMPDH II 原子結(jié)構(gòu)已得到解析，為進(jìn)一步先導(dǎo)優(yōu)化提供了寶貴的背景⁽⁹⁾。除核苷類似物外，NCE 已被確定為 IMPDH 抑制劑^{（10、11、12、13、14）}并進(jìn)入開發(fā)試驗(yàn)（例如AVN-944：晚期血液惡性腫瘤的 I 期，胰腺和其他實(shí)體瘤的 II 期）。
所有這些都證明了新型 IMPDH 抑制劑的前景如何，以及為什么化合物的抑制活性值得在如此高度相關(guān)的目標(biāo)上進(jìn)行評(píng)估。

AVN-944	VX-148	VX-497
MPA (mycophenolic acid)	CellCept®	BMS-337197
Tiazofurin	Ribavirine	Mizoribine

上海牧榮生物科技有限公司

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